Síndrome

Síndrome de Miller

Disostose acrofacial associada a alterações craniofaciais e defeitos pós-axiais dos membros

Descrição

Disostose acrofacial rara caracterizada pela associação entre malformações craniofaciais e defeitos pós-axiais dos membros. No período fetal, deve ser considerada principalmente diante da associação de micrognatia ou fissura labiopalatina com ausência ou hipoplasia dos quintos dedos. As alterações dos membros ajudam a diferenciá-la de outras disostoses craniofaciais.

Compatibilidade com a vida

Classificação

🟡 Prognóstico variável

A sobrevida pode ser preservada, mas o período neonatal pode ser complicado por obstrução das vias aéreas, dificuldades alimentares e gravidade das malformações associadas.

Principais vulnerabilidades

  • Obstrução das vias aéreas
  • Dificuldades de alimentação
  • Perda auditiva
  • Fissura labiopalatina
  • Alterações funcionais das mãos e pés
  • Necessidade de tratamento craniofacial multidisciplinar

Genética

  • Gene: DHODH.
  • Herança autossômica recessiva.
  • Variantes patogênicas bialélicas em DHODH.
  • Pais geralmente são portadores heterozigotos.
  • Risco de recorrência de 25% em cada gestação quando ambos os pais são portadores.
  • Confirmação: Exoma fetal com análise validada para CNVs, garantindo avaliação adequada de DHODH.

Síndrome de Miller apresenta herança autossômica recessiva.

Incidência

  • Síndrome extremamente rara.

Principais marcadores

  • 1. Fissura labiopalatina — importante manifestação craniofacial fetal
  • 2. Micrognatia / hipoplasia mandibular — pode alterar significativamente o perfil fetal
  • 3. Defeitos pós-axiais dos membros — especialmente ausência ou hipoplasia do quinto dedo

Alteração craniofacial + defeito pós-axial dos membros → pensar em Síndrome de Miller.

Quando suspeitar?

  • Fissura labial e/ou palatina
  • Micrognatia ou retrognatia
  • Hipoplasia mandibular
  • Ausência ou hipoplasia do 5º dedo
  • Alterações pós-axiais das mãos
  • Alterações pós-axiais dos pés
  • Microtia ou outras alterações auriculares associadas

Dica-chave

Encontrou uma disostose craniofacial? Determine se a alteração dos membros é pré-axial ou pós-axial.

Achados ultrassonográficos

Face

  • Pesquisar fissura labial, fissura palatina, micrognatia, retrognatia, hipoplasia mandibular e hipoplasia malar
  • Podem ocorrer alterações importantes do perfil facial

Orelhas

  • Podem ocorrer microtia, alterações da morfologia auricular e implantação anormal
  • Avaliar separadamente os dois pavilhões auriculares

Mãos

  • Avaliar individualmente número de dedos, presença e tamanho do quinto dedo, falanges e posição dos dedos
  • Pesquisar especialmente ausência ou hipoplasia do 5º dedo e outras alterações pós-axiais

Pés

  • Pesquisar ausência ou hipoplasia de dedos, alterações pós-axiais e alterações do quinto raio

Membros

  • Avaliar rádio, ulna, tíbia, fíbula, mãos e pés
  • O objetivo é definir precisamente o padrão da alteração dos membros

Coração

  • Cardiopatias congênitas podem ocorrer
  • Realizar avaliação cardíaca fetal detalhada quando houver suspeita sindrômica

Como investigar no ultrassom

VI MICROGNATIA OU FISSURA FACIAL. E AGORA? — Passo 1: avalie a face

  • Pesquisar mandíbula, lábio, palato, região malar e orelhas

Passo 2 — Conte os dedos

  • Examinar separadamente mão direita, mão esquerda, pé direito e pé esquerdo

Passo 3 — Identifique o eixo da alteração

  • PRÉ-AXIAL → lado do polegar/hálux
  • PÓS-AXIAL → lado do quinto dedo

Passo 4 — Procure o 5º dedo

  • Pesquisar especificamente presença, tamanho, falanges e simetria

Passo 5 — Avalie os ossos longos

  • Examinar rádio, ulna, tíbia e fíbula

Passo 6 — Complete o morfológico

  • Pesquisar outras malformações associadas

Diagnóstico

Alteração craniofacial fetal

Avaliar mãos + pés

Defeito predominantemente pós-axial

Suspeitar Síndrome de Miller

Amniocentese

QF-PCR

Exoma fetal com análise validada para CNVs

Pesquisar variantes bialélicas em DHODH

Interpretação molecular + fenótipo

Confirmação diagnóstica

Prognóstico

Vias aéreas

Micrognatia importante pode provocar obstrução respiratória neonatal.

Alimentação

Fissura palatina e alterações mandibulares podem dificultar sucção e deglutição.

Audição

Perda auditiva pode ocorrer.

Membros

O comprometimento funcional depende da extensão das alterações das mãos e dos pés.

Desenvolvimento

O desenvolvimento deve ser avaliado individualmente e depende do conjunto das manifestações clínicas.

Sobrevida

Variável conforme a gravidade do fenótipo e das complicações neonatais.

Aconselhamento

  • Morfológico fetal detalhado
  • Avaliação dirigida da face e mandíbula
  • Avaliação do lábio e palato
  • Avaliação das duas orelhas
  • Contagem dos dedos das quatro extremidades
  • Caracterização do padrão pré-axial ou pós-axial
  • Avaliação dos ossos longos
  • Avaliação cardíaca fetal
  • Amniocentese
  • QF-PCR
  • Exoma fetal com avaliação de DHODH
  • Aconselhamento genético
  • Estudo parental após confirmação molecular
  • Informar risco de recorrência de 25% quando ambos os pais forem portadores
  • Planejamento neonatal das vias aéreas quando necessário

Diagnósticos diferenciais

Cartão de diferenciação rápida

Nager × Miller

NAGER

  • Face alterada + membros PRÉ-AXIAIS → polegar → rádio
  • MILLER
  • Face alterada + membros PÓS-AXIAIS → 5º dedo → 5º raio

Regra prática

Defina primeiro o eixo da alteração do membro.

Referências

  • OMIM #263750. Miller syndrome; acrofacial dysostosis, Genee-Wiedemann type.
  • Orphanet. Miller syndrome. ORPHA:2462.
  • Ng SB et al. Exome sequencing identifies the cause of a Mendelian disorder. Nat Genet. 2010;42(1):30-35.
  • Rainger J et al. Miller (Genee-Wiedemann) syndrome represents a clinically and biochemically distinct subgroup of postaxial acrofacial dysostosis associated with partial deficiency of DHODH. Hum Mol Genet. 2012;21(18):3969-3983.
  • Kinoshita F et al. Prenatal diagnosis of Miller syndrome by whole-exome sequencing. Taiwan J Obstet Gynecol. 2021;60(5):942-945.