Síndrome

Síndrome de Antley-Bixler

Fenótipos craniossinostóticos de mecanismos distintos relacionados a POR ou FGFR2

Descrição

Disostose craniossinostótica rara associada a hipoplasia da face média, sinostoses de grandes articulações, fêmures arqueados e contraturas. Deve ser considerada quando a craniossinostose fetal acompanha alterações esqueléticas e articulares importantes.

Compatibilidade com a vida

Classificação

🟡 Prognóstico variável

A evolução depende sobretudo do comprometimento respiratório, da extensão das sinostoses e das malformações associadas.

Principais vulnerabilidades

  • Obstrução de vias aéreas
  • Comprometimento respiratório
  • Limitação funcional pelas sinostoses e contraturas
  • Malformações associadas
  • Distúrbio hormonal na deficiência de POR

Genética

  • Forma relacionada a POR: variantes patogênicas bialélicas, com herança autossômica recessiva.
  • A deficiência de POR pode comprometer a esteroidogênese, causar genitália ambígua em fetos 46,XX ou 46,XY e estar associada à virilização materna durante a gestação.
  • Quando ambos os pais são portadores de variante em POR, o risco de recorrência é de 25% em cada gestação.
  • Fenótipo relacionado a FGFR2: geralmente autossômico dominante e frequentemente decorrente de variante de novo.
  • No contexto relacionado a FGFR2, predomina o fenótipo craniossinostótico e esquelético; distúrbio da esteroidogênese e genitália ambígua não são características centrais.

POR e FGFR2 não representam simplesmente dois genes da mesma doença: estão associados a fenótipos Antley-Bixler de mecanismos distintos.

Incidência

  • Condição extremamente rara; a incidência é desconhecida.

Principais marcadores

Padrão ultrassonográfico

  • Craniossinostose
  • Arqueamento dos fêmures
  • Sinostose rádio-umeral ou alterações articulares importantes

Craniossinostose + fêmures arqueados + sinostose rádio-umeral → pensar em Antley-Bixler.

Quando suspeitar?

  • Craniossinostose fetal
  • Hipoplasia importante da face média
  • Fêmures arqueados
  • Sinostose rádio-umeral
  • Contraturas articulares
  • Alterações das mãos e dos pés
  • Genitália ambígua ou discordância entre fenótipo e sexo cromossômico
  • Virilização materna durante a gestação, quando presente

Dica-chave

Genitália ambígua associada ao fenótipo esquelético de Antley-Bixler → pensar especialmente em deficiência de POR.

Achados ultrassonográficos

Crânio

  • Craniossinostose
  • Braquicefalia ou turricefalia, conforme as suturas envolvidas
  • Alteração do formato craniano

Face

  • Hipoplasia da face média
  • Ponte nasal deprimida
  • Proptose pode ocorrer
  • Alterações auriculares

Membros e esqueleto

  • Arqueamento dos fêmures
  • Sinostose rádio-umeral
  • Sinostose rádio-ulnar, quando presente
  • Contraturas articulares
  • Alterações das mãos e dos pés
  • Talipes
  • Outras sinostoses

Genitália

  • Virilização em feto 46,XX
  • Subvirilização em feto 46,XY
  • Genitália ambígua

Interpretação

  • A presença de alteração genital favorece especialmente deficiência de POR.

Rins e trato urinário

  • Pesquisar alterações renais e do trato urinário associadas

Coração

  • Realizar avaliação cardíaca fetal detalhada
Consultar Craniossinostose

Como investigar no ultrassom

Encontrei craniossinostose + fêmur arqueado. E agora?

  • Seguir a avaliação sistemática abaixo antes de definir a hipótese molecular.

Passo 1 — Confirmar o padrão craniano

  • Avaliar suturas
  • Definir o formato craniano

Passo 2 — Avaliar a face média

  • Pesquisar hipoplasia
  • Pesquisar alterações associadas

Passo 3 — Avaliar os membros superiores

  • Avaliar rádio e úmero
  • Examinar a relação rádio-umeral
  • Pesquisar sinostoses e contraturas

Passo 4 — Avaliar os fêmures

  • Pesquisar arqueamento
  • Medir o comprimento
  • Comparar a simetria

Passo 5 — Avaliar a genitália

  • Definir se há genitália ambígua
  • Comparar com o sexo cromossômico conhecido, quando disponível

Passo 6 — Completar o morfológico

  • Avaliar coração, rins, sistema nervoso central e demais malformações

Diagnóstico

Escolher o fluxo conforme a presença de genitália ambígua ou discordância entre fenótipo e sexo cromossômico.

Com genitália ambígua ou discordância fenótipo-sexo cromossômico

Priorizar a definição cromossômica antes da investigação molecular.

Suspeita fetal

Amniocentese

Cariótipo com bandas

Definir sexo cromossômico e pesquisar alterações cromossômicas relevantes

Se não diagnóstico: exoma fetal com análise validada para CNVs

Avaliar especialmente POR e FGFR2 conforme o fenótipo

Interpretar em conjunto fenótipo esquelético, genitália e resultado molecular

Sem genitália ambígua e com predomínio craniossinostótico/esquelético

Aplicar o fluxo institucional padrão.

Amniocentese

QF-PCR

Exoma fetal com análise validada para CNVs

Avaliar POR e FGFR2 conforme o fenótipo

Atenção

O cariótipo não diagnostica deficiência de POR. Um cariótipo normal não exclui o fenótipo de Antley-Bixler.

Diagnósticos diferenciais

Diagnóstico diferencial

O que diferencia Antley-Bixler?

Craniossinostose + sinostoses articulares + fêmures arqueados.

Quando houver genitália ambígua

Pensar especialmente na forma relacionada à deficiência de POR.

Prognóstico

Respiração

  • Hipoplasia da face média e obstrução das vias aéreas podem determinar a gravidade clínica

Esqueleto e articulações

  • A repercussão funcional depende da extensão das sinostoses e contraturas

Malformações associadas

  • A presença e a gravidade de outras malformações modificam a evolução

Deficiência de POR

  • O distúrbio hormonal requer avaliação e seguimento especializados

O prognóstico é variável; percentuais históricos de mortalidade não devem ser aplicados sem considerar o mecanismo molecular e a gravidade individual.

Aconselhamento e conduta

  • Realizar morfológico fetal detalhado e avaliação esquelética completa
  • Avaliar cuidadosamente a genitália
  • Realizar ecocardiografia fetal e avaliação renal
  • Oferecer aconselhamento genético e investigação molecular conforme o fluxo definido
  • Se POR for confirmado, orientar herança autossômica recessiva e risco de recorrência de 25% quando ambos os pais forem portadores
  • Se FGFR2 for confirmado, orientar herança autossômica dominante, possibilidade de variante de novo e estudo parental
  • Planejar o parto em centro com suporte neonatal e de vias aéreas conforme a gravidade
  • Organizar avaliação multidisciplinar pós-natal, incluindo genética, endocrinologia, cirurgia craniofacial e ortopedia

Galeria simplificada

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Referências

  • GeneReviews — Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency
  • OMIM #201750 — Antley-Bixler syndrome with genital anomalies and disordered steroidogenesis
  • Flück CE et al. Mutant P450 oxidoreductase causes disordered steroidogenesis with and without Antley-Bixler syndrome. Nature Genetics. 2004;36(3):228–230.
  • Reardon W et al. Evidence for digenic inheritance in some cases of Antley-Bixler syndrome? Journal of Medical Genetics. 2000;37(1):26–32.